L'edificio fu costruito nel 1753 per il principe Enrico di Prussia, fratello di Federico il Grande. Nel 1810 vi si insediò la neonata università di Berlino (dal 1828 Friedrich-Wilhelms-Universität), fondata per iniziativa di Wilhelm von Humboldt. Nel 1949 venne ridenominata Humboldt-Universität, in onore dei fratelli Wilhelm e Alexander von Humboldt.

 

Il progetto originario della struttura, con l'edificio principale e il cortile centrale racchiuso da due ali laterali, venne ampliato nel 1913-20 su progetto dell'architetto Ludwig Hoffmann. All'ingresso dell'edificio vi sono due statue in marmo ad opera di Paul Otto: una rappresenta Wilhelm von Humboldt con in mano un libro e l'altra il fratello Alexander von Humboldt seduto su un globo. La porta d'ingresso, con ai lati due allegorie rappresentanti l'aurora e il crepuscolo, conduce al cortile interno, progettato da Reinhold Begas.

 

Alla fine della guerra, l'università si trovò nel settore sovietico, pertanto nel 1948, nei settori occidentali, fu fondata l'Università libera di Berlino.

 

Nell'edificio principale dell'università, denominato ufficialmente Hauptgebäude, hanno sede il rettorato, gli uffici amministrativi, gli istituti di anglistica, archeologia, filologia classica, filosofia e storia, una mensa e l'aula magna. Gli istituti delle facoltà umanistiche si trovano negli edifici delle vie adiacenti, mentre la facoltà di giurisprudenza è ospitata nell'edificio che una volta era l'Alte Bibliothek di Bebelplatz. La facoltà di medicina, unita a quella dell'Università libera di Berlino, trova collocazione presso l'ospedale universitario della Charité; infine, le facoltà scientifiche sono ubicate nel campus di Adlershof, nel sud-est della città.

 

Stampata sulle scale della sede principale si trova la frase di Karl Marx «Die Philosophen haben die Welt nur verschieden interpretiert; es kommt aber darauf an, sie zu verändern» («I filosofi hanno soltanto diversamente interpretato il mondo; si tratta ora di trasformarlo»), Tesi su Feuerbach, Tesi XI.

 

La nuova sede centrale della biblioteca universitaria (Grimm-Zentrum), inaugurata nell'ottobre 2009, si trova nei pressi della stazione di Berlino-Friedrichstraße, a pochi metri dallo Hauptgebäude.